作为小核酸龙头，Arrowhead Pharmaceuticals在减肥药领域掀起波澜。

近期，Arrowhead宣布已向新西兰药品和医疗器械安全局提交其新一代siRNA药物ARO-ALK7的1/2a期临床试验申请，目标直指肥胖治疗。

短时间内接连推出两款siRNA减肥药，Arrowhead不仅展现了其在核酸药物研发领域的积累，也彰显了其通过双靶点策略切入肥胖治疗市场的野心。

1

INHBE与ALK7肥胖治疗中的重要配受体

INHBE（Inhibin subunit beta E）和ALK7（Activin receptor-like kinase 7）都属于TGF-beta超家族，它们在肥胖和代谢疾病的机制中扮演着关键角色。

INHBE 主要在肝脏细胞中表达，作为一种抑制性因子，负责编码并分泌Activin E。这一分子与其他配体（如GDF3, GDF11, ActB, ActE, ActAB, ActC, Nodal）共同作用，通过结合ALK7来调控脂肪代谢。

ALK7 主要在脂肪组织中表达，是INHBE发挥作用的受体。当Activin E与ALK7结合后，抑制了脂肪分解过程（脂解作用），导致非酯化脂肪酸（NEFA）水平下降。此外，脂肪细胞的肥大和功能紊乱进一步加剧，导致内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗增加，这些都为肥胖的发生提供了生物学基础。

2

临床前数据

在DIO小鼠模型中，ARO-INHBE和ARO-ALK7均能显著控制体重增长。与对照组相比，ARO-INHBE最大抑制体重增长19%，而ARO-ALK7的抑制效果更为显著，达到39%。值得注意的是，ARO-ALK7起效更快，首次给药3周后即显著控制体重，而ARO-INHBE则需要6周。

两款药物均能够在不影响瘦体重的情况下降低脂肪含量，ARO-ALK7的降脂幅度更大，达到50%。

此外，尽管两者均不影响全身游离脂肪酸 （NEFA）水平，但它们通过促进脂肪酸氧化和酮体生成来减少脂肪，ARO-ALK7在此方面表现得尤为突出。beta羟基丁酸 （酮体）水平显著提升，脂解基因 （特别是adrb3）的表达量均有显著增加，表明这两款药物通过增加儿茶酚胺敏感性来促进脂肪动员和氧化。

更重要的是，ARO-ALK7在脂肪动员过程中并未引起肝脏脂肪变性，反而显著降低了肝脏甘油三酯含量，与对照组相比降幅达到67%。而ARO-INHBE同样降低了肝脏脂肪含量，但效果稍逊。

在基因沉默效果方面，ARO-ALK7在食蟹猴中的表现优于ARO-INHBE。单次皮下注射ARO-ALK7 3 mpk后，一周内其mRNA水平降低了94%，并在26周内保持低水平，维持在75%左右。而ARO-INHBE则需要较高的剂量 （9 mpk）才能达到类似的沉默效果。

在与替尔泊肽联合使用的试验中，ARO-ALK7能够将替尔泊肽的剂量降低74%，而ARO-INHBE则降低了33%。

联用后，两款药物均能有效改善替尔泊肽引起的肌肉流失。

3

递送系统猜测

目前，小核酸肝脏递送技术已经相对成熟，约有200款药物采用了GalNAc技术，Arrowhead的Plozasiran和Olpasiran也使用了这一递送系统。因此，ARO-INHBE大概率也采用了三叉戟型GalNAc技术，确保高效递送至肝脏。

4

临床试验设计

ARO-INHBE和ARO-ALK7的临床试验设计几乎完全一致。两者都采用了1/2a期、随机、双盲、安慰剂对照的设计。

试验分为两个部分：Part 1：包括单剂量递增和多剂量递增，设有7个Cohort，每个Cohort纳入6名受试者，试验组与对照组的比例为4:2。Part 2：分为3个Cohort，其中Cohort 5A和5B分别纳入肥胖受试者，探索研究药物与替尔泊肽5mg和10mg的联合效果；Cohort 5C纳入伴有2型糖尿病的肥胖受试者，探讨ARO-INHBE与替尔泊肽5mg的联用，以及ARO-ALK7与替尔泊肽2.5mg的联用。

此外，考虑到ARO-ALK7靶向脂肪组织，试验特别设计了多次脂肪组织活检，分别在筛选期、试验中期及试验结束时进行，以便评估脂肪组织的变化。

5

商业前景分析

减肥药市场前景广阔。根据统计，2024年美国肥胖率已高达40%。目前，两款重磅减肥药替尔泊肽和司美格鲁肽的2024年全球销售额已突破160亿美元。GLP-1类药物的优势在于显著的减重效果，替尔泊肽的3期试验数据显示，平均减重可达20%。然而，这类药物也有明显缺点，包括停药后的体重反弹、减重过程中肌肉流失、耐受性差以及胃肠道不良反应的发生率较高。真实世界研究表明，超过50%的患者在使用不到1年的时间内停药。

未来的减肥药研发主要分为两种思路：持续优化GLP-1类药物，通过GLP-1+x联合靶点策略，在确保高效减重的同时减少副作用；探索新靶点与GLP-1类药物联用，通过降低GLP-1类药物的剂量，减少肌肉流失并提高耐受性。

INHBE和ALK7正属于第二种策略。在临床试验设计中，我们看到Arrowhead计划将替尔泊肽的剂量降低至2.5mg，这是替尔泊肽获批的最低剂量。根据替尔泊肽3期临床数据，5mg剂量的停药率为4.3%，而不良反应如恶心、腹泻、便秘的发生率分别为24.6%、18.7%和16.8%。真实世界研究结果显示低剂量也有助于维持处方。从临床前数据来看，INHBE和ALK7对肌肉的影响较小，且siRNA类药物通常具有长效性，能够减少给药频次 （如月度用药），这将进一步提高患者的依从性。

目前全球有超过100款减肥药处于研发阶段，其中75%以上聚焦于靶向肠促胰素 （如GLP-1+x类药物）。然而，一些新兴靶点如CB1和GDF-15等也逐渐引起了关注。在这些靶点中，INHBE和ALK7仍属于相对冷门的“蓝海”靶点。

Arrowhead目前已经占得先机，INHBE有5款药物在研，除Arrowhead的ARO-INHBE外，其余药物仍处于临床前阶段。而ALK7则几乎没有竞争者，仅Arrowhead的ARO-ALK7在研，Acceleron Pharma曾在2015年披露过一款ActRIIB-ALK7融合蛋白项目，但在2021年该公司被默克收购后，项目没有继续推进。

— 结语 —

INHBE和ALK7作为同一通路中的关键配受体，Arrowhead通过针对这两个靶点开发了ARO-INHBE和ARO-ALK7这两款siRNA药物。在动物模型中，降低这两个基因的表达能够有效控制小鼠体重，且不引起肌肉流失，具有与替尔泊肽联合使用的潜力。临床前数据表明，ARO-ALK7的减重效果优于ARO-INHBE。