编者按：近年来，我国超重和肥胖患病率不断上升。作为慢病中的独立病种及多种慢病的重要致病因素，肥胖症已成为我国重大公共卫生问题，是我国第六大致死致残主要危险因素[1]。寻找有效且安全的减重方法成为当务之急。虽然手术治疗在某些情况下有效，但存在风险，这使得减重药物研发尤为重要[1]。司美格鲁肽作为一种新型胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），因其显著的减重效果而备受瞩目。今年，FDA批准司美格鲁肽2.4 mg用于初始体重指数（BMI）≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等患者[2]，成为首个用于体重管理的GLP-1RA周制剂。然而，临床中对于其减重使用2.4 mg的大剂量是否安全，仍存在一定困惑。本刊邀请 福建省立医院内分泌科梁继兴教授剖析司美格鲁肽2.4 mg临床应用的疗效和安全性，旨在帮助有减重需求的患者安心开启减重之旅。

梁继兴教授

福建省立医院

福建省立医院内分泌科主任医师

副教授硕士研究生导师

中华医学会内分泌学分会高尿酸学组委员

福建省糖尿病学会委员

获得省医学科技奖二等奖2次，省科技奖二等奖3次

始于降糖，用于减重

——司美格鲁肽的减重效果

司美格鲁肽最初被研发用于2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，作为降糖药物进入市场。然而，随着临床研究的不断深入，其在体重管理方面的潜力逐渐被认识和证实。究其原因，司美格鲁肽的减重作用机制可能包括以下两点：首先，司美格鲁肽可模拟GLP-1作用，增加人体对胰岛素的敏感性，从而减少饥饿感、热量摄入以及体重；其次，司美格鲁肽可通过中枢介导饱腹感、延缓胃排空，进一步减少食物摄入[3]。

司美格鲁肽的减重效果在STEP系列研究中得到深入探讨和验证。结果显示，治疗68周后，司美格鲁肽2.4 mg组患者显著减重15%~17%，其中约70%患者减重幅度超过10%[4-11]。STEP 1研究显示，司美格鲁肽组平均减重16.9%，而安慰剂组仅为2.4%；司美格鲁肽2.4 mg组有86.4%的受试者实现减重≥5%，而安慰剂组此比例仅31.5%[4]。而且，无论超重或肥胖患者是否合并T2DM，司美格鲁肽2.4 mg均显示出良好的减重效果。STEP 2研究显示，68周时，与司美格鲁肽1.0 mg组相比，司美格鲁肽2.4 mg组多减重约2.5%（图1）[5]。

图1. 68周时，司美格鲁肽2.4 mg组减重效果显著优于1.0 mg组

用于减重，不止减重

——司美格鲁肽的其他获益

司美格鲁肽2.4 mg不仅在减重方面展现出显著效果，而且能够为肥胖患者带来额外心血管益处。根据STEP系列研究的事后分析，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg治疗超重/肥胖患者68周后，显著降低收缩压5~10 mmHg，降低舒张压3~5 mmHg[12]。此外，司美格鲁肽2.4 mg还能显著且全面改善血脂谱，包括降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸水平，同时提升高密度脂蛋白胆固醇水平，对心血管健康产生积极影响[12]。

另一项研究SELECT也证实司美格鲁肽2.4 mg对已确诊心血管疾病的非糖尿病的超重/肥胖成人主要心血管不良事件（MACE）风险的影响。平均用药34.2个月、随访39.8个月结果显示，司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射可显著降低MACE风险达20%（图2），同时改善多种心血管风险因素[13]。

图2. 与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg显著降低MACE风险达20%

此外，在最近举行的2024美国肝病研究学会（AASLD）年会上，一项名为ESSENCE的研究引起广泛关注，该研究探讨了司美格鲁肽2.4 mg治疗合并肝纤维化2期或3期的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者的疗效和安全性。中期分析结果显示，相较安慰剂，司美格鲁肽2.4 mg不仅能显著改善患者的肝纤维化和脂肪性肝炎状况（图3），而且在改善心血管代谢指标如血压、血糖和血脂等风险因素方面也显示出积极效果[14]。

图3. 第72周时脂肪性肝炎缓解、肝纤维化改善的比例

科学用药，安心减重

——司美格鲁肽的安全性分析

过去数年，许多有前景的减重药物被陆续撤市，究其根本，安全性是重要原因。那么，相较于用于降糖的司美格鲁肽1.0 mg，用于减重的司美格鲁肽2.4 mg的安全性究竟如何呢？这在STEP研究中得到初步印证，结果显示总体不良事件的发生率与安慰剂组相当，通常为轻中度、一过性的胃肠道反应[1-8]。而且，STEP 2研究也发现，司美格鲁肽2.4 mg耐受性良好，安全性与其他GLP-1RA相似，同时高剂量司美格鲁肽并未带来与糖尿病视网膜病变或低血糖相关的新的安全性担忧[5]。

在考虑肥胖患者的治疗方案时，精神安全同样是一个重要考量因素。有研究指出，GLP-1RA可能与自杀风险相关。针对这一担忧，一项综合了STEP 1、2、3、5共4项研究的事后分析在无已知主要精神病理疾病的超重或肥胖患者中，评估了每周一次司美格鲁肽治疗对抑郁或自杀意念/行为症状风险的影响。结果显示，68周治疗期间，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg并未增加患者出现抑郁或自杀意念/行为症状的风险，反而可能与抑郁症状的轻微减轻相关（P<0.001）[15]。

结语

司美格鲁肽2.4 mg作为一种高效减重药物，不仅在减重方面表现出色，而且在心血管健康和肝脏保护方面带来显著益处。此外，相关研究也证实了其良好的安全性。对于寻求健康减重方案的个体而言，司美格鲁肽2.4 mg提供了一个值得信赖的治疗选择。随着未来研究的不断深入，相信司美格鲁肽将在肥胖症管理领域扮演越来越重要的角色。

注：不同剂量的司美格鲁肽注射液用于不同的适应证，本材料所提及的司美格鲁肽（2.4 mg）注射液的适应证均为适用于长期体重管理治疗的GLP-1RA周制剂。其具体适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：≥30 kg/m2（肥胖），或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。

参考文献