中路军由关先生(即关铎)、破头潘(即潘诚)、冯长舅、沙刘二等率领。至正十七年九月,越太行山,进入山西。至正十八年二月,毛贵遣其部将王士诚、续继祖等与中路军汇合。由于元军在山西、河北的兵力很强,中路军的主力转向晋北,原拟由山西入河北,与毛贵军会合的计划未能实现。九月,毛贵进军河北,三月,克蓟州(今天津蓟县),至济州枣林、柳林(均在今北京通县境内),进逼大都。但因孤军深入,败于柳林,遂退师济南。十九年四月,淮安赵君用奔山东,杀毛贵。七月,转战至辽阳的毛贵部将续继祖折回益都,杀赵君用。山东红巾军各部由于自相仇杀,从此一蹶不振。二十一年夏,察罕帖木儿进攻山东,田丰、王士诚等投降。十月,察罕帖木儿进围益都,毛贵原部将陈猱头等坚守。次年六月,克完州(今河北完县),十月,占领大同、兴和(今河北张北)等路。十二月,克上都,破全宁路(今内蒙古翁牛特旗乌丹城)、辽阳路(今辽宁辽阳)。十九年十一月,红巾军进入高丽。二十二年正月,关先生、沙刘二等在高丽战死,余众在破头潘率领下败退辽阳。四月,破头潘在辽阳被俘。