抑郁症是一种常见的精神障碍，其发病机制复杂且尚不完全清楚。研究表明，多种因素相互作用可导致抑郁症的发生。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一种重要的神经递质，在调控情绪、睡眠、食欲和认知等具有重要作用，而与5-HT相关的缝隙连接承载着神经递质的传递，是神经元之间信息传递的关键环节。目前，在抑郁症病理机制的研究中，5-HT与缝隙连接间的联系尚不完全清楚，探索二者间的交互作用可以为阐明抑郁症的发病机制及研发更为安全有效的治疗药物提供新的思路。

1 5-HT在抑郁症的作用

1.1 5-HT 和5-HT 受体与抑郁症的联系

5-HT 是一种重要的神经递质，其生理作用是由5-HT 受体介导的，这些受体分为7 大家族（5-HT1 ～5-HT7 受体家族）。除了5-HT3 受体是一个配体门控离子通道，其他所有受体都是G 蛋白偶联受体[1] 。大量证据表明，参与抑郁症发病的5-HT 受体至少包括5 种，分别为5-HT1A 、5-HT1B 、5-HT4 、5-HT6 和5-HT7 。这些受体的表达与抑郁症的一些行为特征的发生发展有关[2-3] ，但其具体机制尚不清楚，需要更多的研究进行阐明。

Wang 等[4] 研究发现姜黄中的主要活性成分姜黄素可通过介导5-HT （1A/1B ）和5-HT （2C ）受体的相互作用对抑郁模型大鼠发挥抗抑郁作用。Nitzan 等[5] 将山楂、小麦、百合和红枣果实以冻干颗粒形式溶解在含有1% 二甲基亚砜的生理盐水中制备的混合溶液iv 于抑郁模型小鼠，发现其可通过激活5-HT1A 受体，升高海马体及前额叶皮层（prefrontal cortex ，PFC ）的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor ，BDNF ）水平产生抗抑郁作用。此外，Qiao 等[6] 研究发现钩藤提取物可通过调节神经递质和神经内分泌激素的水平，包括5-HT 、5- 羟基吲哚乙酸、多巴胺、3,4- 二羟基苯基乙酸、同型香草酸、皮质酮、促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素及拮抗5-HT1A 受体从而改善慢性不可预知温和刺激（chronic unpredictable mild stress ，CUMS ）诱导的小鼠抑郁样行为。Wang 等[7] 研究证明了舒郁胶囊0.408 g/kg 可通过增加5-HT1AR 蛋白水平和激活5-HT1AR 介导的海马神经元环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate ，cAMP ）/ 蛋白激酶A/ 环磷腺苷效应 元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）信号通路发挥抗抑郁作用。Xia等[8]研究发现枳壳- 厚朴药对可通过增加抑郁行为大鼠海马CA1 区5-HT1A mRNA 和蛋白表达从而发挥其抗抑郁作用。研究还表明，抑郁症患者往往存在脑内5-HT 水平的异常[9] 。因此，保持脑内5-HT 的正常水平对于改善抑郁症状至关重要。

1.2 5-HT的合成、释放与再摄取机制功能异常与抑郁症的发生有关

5-HT 参与调节中枢神经系统的多种功能，阐明5-HT 的合成、释放和再摄取机制对于深入探索抑郁症的发病机制具有重要意义。5-HT 的合成主要通过色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase ，TPH ）催化色氨酸转化为5- 羟色氨酸（5-hydroxytryptophan ，5-HTP ），然后再由羟色胺氧化酶催化5-HTP 转化为5-HT 。Reibring 等[10] 在使用正电子发射断层扫描检查人脑中5-HT 的摄取利用研究中，采用[β-11C]5-HTP 对5-HT 的直接前体5-HTP 进行标记，发现5-HTP 在纹状体和额叶皮层的利用率均高于周围大脑，表明人脑对5-HT 的摄取利用主要集中在纹状体和额叶皮层。此外，Reith 等[11] 研究发现，当神经元膜电位达到一定阈值时，电压门控Ca2+ 通道打开，促使细胞内Ca2+ 浓度升高，促进5-HT 的突触囊泡与细胞膜融合，进而释放5-HT 到突触间隙。5-HT 的再摄取是指在5-HT 释放后，通过转运蛋白将其重新吸收到神经元内，以维持大脑神经突触间隙的5-HT 浓度平衡。5-HT 是通过TPH1 和TPH2 的作用合成的[12] ，这2 种酶分别存在于内皮细胞和神经元中，5-HT 通过5-HT 再摄取转运体（serotonin reuptake transporter ，SERT ）的转运进入肠细胞或神经元而失活。

SERT 的功能异常可能与抑郁症的发生有关，朱维煜等[13] 研究证明了抗抑郁药处方定志小丸100 、200 、500 mg/L 可通过上调抑郁模型大鼠海马区miR-16 的表达水平抑制SERT 的表达，从而抑制5-HT 的再摄取并提高脑内5-HT 的水平而发挥抗抑郁作用。Huang 等[14] 研究发现合欢皮中的木脂素苷可以通过诱导SERT 向外封闭状态的构象转变，降低位于细胞外底物渗透途径中的半胱氨酸残基的可及性来发挥其抗抑郁作用。此外，Zhang 等[15] 研究发现石菖蒲提取物100 μg/mL 可显著提高SERT 活性，在50 ～100 μg/mL 质量浓度下，其可显著抑制SERT 活性，表明石菖蒲提取物可通过双向调节SERT 活性发挥其抗抑郁作用。综上，5-HT 的合成、释放和再摄取机制功能异常与抑郁症发病机制密切相关，因此阐明其生物学过程对探索抑郁症的发病机制具有重要意义。

1.3 目前针对5-HT治疗抑郁症的治疗策略

选择性5-HT 再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors ，SSRIs ）类药物是目前常用的抗 抑郁药物之一，主要通过抑制5-HT的再摄取和增加5-HT在突触间隙的释放发挥作用，从而恢复患者体内5-HT的平衡，进而缓解抑郁症状。Alboni等[16]研究发现SSRIs 对抑郁样表型的影响是由药物诱导和环境驱动，而不是药物本身决定，该发现可能有助于解释在临床实践中所描述的SSRIs 可变效应，提示控制环境条件可提高抗抑郁疗效。此外，5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors ，SNRIs ）类药物与SSRIs 类药物相似，但其作用机制更加复杂，其不仅能够抑制5-HT 的再摄取，还能抑制去甲肾上腺素的再摄取，从而在调节情绪和缓解抑郁症状方面具有双重作用。SSRIs[17] （如舍曲林）和SNRIs （如文拉法辛缓释片）仍是治疗抑郁症的一线药物。此外，5-HT 受体拮抗剂除了增加5-HT 水平外，还可以通过调节5-HT 受体活性达到治疗抑郁症的效果。据研究报道，5-HT1A 和5-HT2 受体的激动剂可以提高抑郁患者的情绪状态，而5-HT3 受体拮抗剂则可以减轻抑郁症症状[18] 。

研究发现，藏红花精油的抗抑郁机制主要依赖于对丝裂原活化蛋白激酶/CREB1/BDNF信号通路的调控作用影响抑郁模型小鼠血清中5-HT水平，且4%的藏红花精油剂量通过吸入给药的方式效果最好[19]。中药配方左金丸1.4 g/kg可通过TPH2通路调节TPH2泛素化，从而提高CUMS小鼠海马中BDNF、5-HT和TPH2的表达，改善其抑郁样行为[20]。Zhang等[21]研究证明，传统中药方剂小柴胡汤可通过改善下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）/下丘脑-垂体- 卵巢轴功能并且增强PFC 、下丘脑TPH2 和雌激素受体α 和β 的表达恢复5-HT 及相关激素的水平来减轻小鼠抑郁样行为。Jia 等[22] 研究发现黄芩苷50 、25 mg/kg 可改善小鼠认知功能并具有抗抑郁作用，其作用机制可能与激活海马区BDNF 、细胞外调节蛋白激酶、cAMP 反应元件结合蛋白信号通路等有关。Tian 等[23] 研究证明地黄1.8 、7.2 g/kg 可改善CUMS 大鼠的抑郁样行为和海马CA1 、CA3 区神经元的病理改变，其机制可能与调节海马5-HT 神经递质合成、转运和代谢有关。张涛等[24] 研究发现，复方柴归方可显著回调CUMS 大鼠异常的5-HT 水平，其作用机制可能与调控5-HT 代谢途径有关。杨帅等[25] 研究发现，交泰丸对抑郁模型大鼠具有明显的抗抑郁作用，其作用机制与上调脑内单胺类神经递质水平有关。上述相关研究对进一步探索治疗抑郁症的新方向提供了潜在研究思路。

2 缝隙连接在抑郁症的作用

2.1 缝隙连接结构功能与抑郁症的联系

2.2 缝隙连接功能的改善可能是抑郁症治疗的潜在靶点

抑郁症是一种复杂的心理疾病，常与大脑网络的连接与功能异常有关。缝隙连接是神经元之间传递信息的重要通道，其在神经递质的释放和信号传导中具有关键作用。显著的压力暴露和精神抑郁与星形胶质细胞在特定脑区域的形态学、生化和生理学紊乱有关，表明星形胶质细胞之间的通讯可能和缝隙连接有关[32] 。另有研究表明，相较于正常组，慢性应激下的大鼠大脑PFC 中的星形胶质细胞Cx43和Cx30水平极低[33]。在诱导成年小鼠抑郁样行为的压力动物模型实验中发现[34]，经长期压力后，髓鞘形成相关的标志物水平特异性降低，而部分抗抑郁药或髓磷脂促进剂可逆转这一过程，该结果与患有抑郁症的人类受试者的PFC的发现一致[35]。最近，在抑郁症患者前扣带皮层中也观察到星形胶质细胞和少突胶质细胞之间缝隙连接耦合减少的高度提示性证据，这表明缝隙连接功能的改变与抑郁症密切相关[36] 。

Xia 等[37] 研究发现人参皂苷Rg1 10 μmol/L 可缓解皮质酮诱导的大鼠PFC 和海马中星形胶质细胞缝隙连接功能障碍，这在抑郁症治疗中具有意义。此外，He 等[38] 研究发现十大功劳生物碱可通过调控miR-205/Cx43 轴改善大鼠缝隙连接功能障碍诱导的抑郁症。Zheng 等[39] 研究发现高丽红参可以通过 改善大鼠PFC中星形胶质细胞缝隙连接功能从而有效缓解抑郁症状。刘克洪等[40]研究发现，酸枣仁汤可减轻抑郁模型大鼠神经细胞损伤，并通过降低大鼠大脑皮质星形胶质细胞胶质原纤维酸性蛋白和Cx43表达来发挥抗抑郁作用。总而言之，改善缝隙连接功能障碍可能是未来抑郁症治疗的重要方向之一。

2.3 缝隙连接的异常变化对抑郁症发病的影响

缝隙连接的异常变化是指在大脑的神经环路中出现了连接不正常或较弱的情况，可能会导致神经系统中信息传递的障碍，由此影响大脑对情绪的调节和正常环节的运作，介导抑郁症的发生[41]。Sun等[33]发现星形胶质细胞缝隙连接的功能和超微结构改变及PFC 中Cx43 表达和Cx43 点密度的降低会加重抑郁病程，而经过抗抑郁药氟西汀、度洛西汀或糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮的有效治疗可逆转这一过程；该研究还表明PFC 中缝隙连接阻滞剂卡宾诺酮和Cx43 模拟肽诱导的缝隙连接解偶联会产生抑郁样行为，但是并没有产生神经胶质消融，提示PFC 中星形胶质细胞缝隙连接功能的失调会加重抑郁样行为。

Li 等[42] 研究发现复方中药五灵胶囊可通过增强抑郁模型大鼠海马Cx43 mRNA 和蛋白表达水平发挥其抗抑郁作用。凌佳等[43] 研究结果表明，左归降糖解郁方可通过调控海马神经血管单元结构蛋白、胶质纤维酸性蛋白和Cx43 的表达发挥抗抑郁作用。值得注意的是，缝隙连接的异常变化并不是抑郁症发病的唯一原因，它是由多种因素相互作用的结果，缝隙连接与其他抑郁症发病因素相互作用的深入研究可能有助于探索抑郁症的发病机制。

3 5-HT与缝隙连接的交互作用

3.1 5-HT调节缝隙连接的机制

为了阐明5-HT调节缝隙连接的机制，Rörig等[44]在对新生7 ～10 d 的SD 乳鼠大脑皮层缝隙连接偶联的影响研究中发现，5-HT 通过激活5-HT2 类受体抑制缝隙连接偶联。5-HT 对发育的调节功能不仅涉及化学突触传递，还涉及新皮层分化过程中对缝隙连接通信系统的调节。因此，5-HT 可能是通过调节不同的新皮层神经元之间的缝隙连接来影响SD 乳鼠早期发育过程中大脑皮质的可塑性。Wang 等[4] 通过抑郁模型大鼠的行为学实验发现姜黄中的活性成分姜黄素具有抗抑郁作用，其抗抑郁作用机制与5-HT （1A/1B ）和5-HT （2C ）受体的相互作用介导有关。总的来说，5-HT 通过激活5-HT 类受体参与缝隙连接功能的调控，该过程的深入探究可能为阐明抑郁症的发病机制提供新思路。

3.2 缝隙连接异常对5-HT信号传导的影响

缝隙连接异常可以对5-HT信号传导产生影响。缝隙连接是神经元之间的通信通道，研究表明缝隙连接通道有利于代谢物如二磷酸腺苷、葡萄糖、谷氨酸、谷胱甘肽、次级信使（如cAMP）、三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）和其他物质间的交换[45]，促进电信号在组织的细胞间扩散。由于缝隙连接异常，神经元之间的信号传导可能会受到阻碍，这可能导致5-HT 信号的传递受到干扰，影响情绪调节和认知功能。有报道称，分离的缝隙连接导致连接蛋白半通道活动增加，导致信号传递的不稳定，使5-HT 信号的传递出现突发性递增或递减[46] 。总体而言，缝隙连接异常可能会干扰5-HT 信号传导的正常功能。然而，具体的影响会因个体差异和异常类型而有所不同，这些问题需要更多的研究来进一步阐明。

4 5-HT与缝隙连接在抑郁症发病中的相互关系和作用

5-HT 与缝隙连接在抑郁症发病中扮演着重要角色。研究发现，5-HT 对缝隙连接的解偶联作用被5-HT2 受体激动剂激活，并被5-HT2 受体拮抗剂利坦色林抑制，表明5-HT 通过激活5-HT2 受体抑制缝隙连接偶联[44,47] 。为了进一步阐明5-HT 对缝隙连接通讯系统的调节机制，Smith 等[48] 采用全细胞膜片钳技术通过膜片钳移液管将IP3 受体拮抗剂引入泪腺腺泡细胞后发现，细胞内Ca2+ 依赖电流并无显著变化，结果表明5-HT 的调节作用涉及IP3 受体介导的细胞内Ca2+ 释放且IP3 受体刺激显著归因于5-HT 对缝隙连接的解偶联作用，因此5-HT 参与调节缝隙连接信号传递过程[44,49] 。正常情况下，5-HT 被释放到缝隙连接通道后会与5-HT 受体结合，起到调节神经递质的作用。然而，在抑郁症患者中却发现5-HT 的含量和运转异常，即缝隙连接中的5-HT 浓度显著降低[10,11,50] 。Ma 等[51] 研究表明，小柴胡汤通过抑制5-HT 转运体的表达，降低单胺类神经递质降解酶A （monoamine oxidase A ，MAOA ） 的表达，从而上调抑郁模型小鼠缝隙连接中的5-HT水平实现抗抑郁作用。Park等[52]研究发现，中药马尾藻通过激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/ CREB/BDNF信号通路，增加缝隙连接中的5-HT水平而有效改善抑郁模型小鼠的抑郁样行为。Oh等[53]研究证明，牛蒡叶抗抑郁作用可能与调节HPA轴、糖皮质激素、血清素转换（如TPH2、SERT、MAOA）、单胺类神经递质浓度、ERK和蛋白激酶B磷酸化活性，对抑郁模型小鼠产生神经保护作用有关。Wang等[54]研究发现，中药方剂逍遥散可能通过减少小胶质细胞数量和吲哚胺-2,3-双加氧酶1的表达来提高抑郁模型小鼠缝隙连接中5-HT浓度，从而改善小鼠的抑郁样行为。5-HT与缝隙连接之间的交互作用和抑郁症之间的关系是复杂的，而且二者的相互作用可能是抑郁症发病的关键机制之一。综上，深入揭示5-HT和缝隙连接之间的交互作用对抑郁症发生发展的影响有助于挖掘治疗抑郁症的新靶点（图1）。

5 结语与展望